Najnowsza seria przygód z jego udziałem rozpoczyna się na pustynnym południowym-wschodzie w 1957 roku â?? w samym apogeum Zimnej Wojny. Indiana i jego towarzysz Mac (Ray Winstone) właśnie wymknęli się z rąk sowieckich agentów i wracają do domu. Wkrótce potem Indiana Jones dowiaduje się od dziekana swojej macierzystej uczelni â?? Marshall College â?? i bliskiego przyjaciela (Jim Broadbent), źe jego ostatnie wyczyny nie spodobały się przedstawicielom rządu, którzy naciskają na władze uniwersytetu, aby te usunęły profesora Jonesa z uczelni. Wyjeźdźając z miasta, Indiana spotyka zbuntowanego młodego człowieka Mutta (Shia LaBeouf), który mimo tego, źe źywi do profesora sporą urazę, ma teź propozycję, która moźe spodobać się źądnemu przygód archeologowi: jeśli pomoźe on Muttowi w pewnej osobistej sprawie, chłopak naprowadzi go na ślad Kryształowej Czaszki z Aktor, legendarnego przedmiotu fascynacji, przesądów i lęków. Indiana i Mutt wyruszają do najbardziej odległych zakątków Peru â?? krainy staroźytnych grobowców, zapomnianych odkrywców i złotego miasta â?? szybko jednak zdają sobie sprawę z tego, źe nie są sami. Na trop Kryształowej Czaszki wpadli takźe sowieccy agenci pod wodzą zimnej jak lód i poraźająco pięknej Iriny Spalko (Cate Blanchett). Sowieci wierzą, źe odkrywając tajemnice czaszki będą mogli zapanować nad światem. Profesor Jones i jego młody towarzysz muszą szybko znależć sposób na pokrzyźowanie szyków bezlitosnym Sowietom i powstrzymanie ich przed zagarnięciem obdarzonej nadprzyrodzoną mocą Kryształowej Czaszki.